Материалы Международной студенческой научной конференции
Студенческий научный форум 2024

ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ РЕАКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (НА ПРИМЕРЕ МЕТАБОЛИТОВ ПАРАЦЕТАМОЛА) НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ГЕПАТОЦИТОВ

Солодовник В.В. 1 Илясова М.А. 1 Муравьев Г.С. 1 Васина П.И. 1
1 ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России – Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский» университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, направление подготовки «Биология»
1. Аксенов А.Г., Климов Л.Я., Попова Е.В., Погорелова Л.В., Цуцаев Р.О. Фульминантная печеночна недостаточность на фоне приема ацетоминофена. Обзор литературы и демонстрация клинического случая. 2018.
2. Багдасарян А.А., Сереброва С.Ю. Муратов К.М. Оптимальный выбор анальгетического и жаропонижающего препарата в педиатрической практике. 2019.
3. Елина В.В., Сариев А.Б., Бехтиякова М.К. Изучение подлинности лекарственного средства парацетамола. В сборнике: современная наука: теоритический и практический взгляд. 2015.
4. Курсов С.В., Никонов В.В. Циклооксигеназа: физиологические эффекты, действие ингибиторов и перспективы дальнейшего использования парацетамола. 2016.
5. Савустьяненко А.В. Внутривенная форма парацетамола: опыт мировых клиник за последние 5 лет. 2014.
1. Аксенов А.Г., Климов Л.Я., Попова Е.В., Погорелова Л.В., Цуцаев Р.О. Фульминантная печеночна недостаточность на фоне приема ацетоминофена. Обзор литературы и демонстрация клинического случая. 2018.
2. Багдасарян А.А., Сереброва С.Ю. Муратов К.М. Оптимальный выбор анальгетического и жаропонижающего препарата в педиатрической практике. 2019.
3. Елина В.В., Сариев А.Б., Бехтиякова М.К. Изучение подлинности лекарственного средства парацетамола. В сборнике: современная наука: теоритический и практический взгляд. 2015.
4. Курсов С.В., Никонов В.В. Циклооксигеназа: физиологические эффекты, действие ингибиторов и перспективы дальнейшего использования парацетамола. 2016.
5. Савустьяненко А.В. Внутривенная форма парацетамола: опыт мировых клиник за последние 5 лет. 2014.

Поражения печени из-за приема лекарственных средств составляет от 2 до 5 % случаев госпитализаций пациентов по поводу желтухи, примерно 10 % случаев гепатита у взрослых и больше 40 % случаев гепатитов у больных старше 50 лет. В данной статье описано то, как пагубно парацетамол в больших количествах влияет на функциональную активность гепатоцитов. При этом показано, что при длительном применении парацетамола в больших дозах препарат может оказывать гепатотоксическое действие.

Поражения печени из-за приема лекарственных средств составляет от 2 до 5 % случаев госпитализаций пациентов по поводу желтухи, примерно 10 % случаев гепатита у взрослых и больше 40 % случаев гепатитов у больных старше 50 лет. На индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам влияют возраст, пол, факторы питания, генетическая предрасположенность, одновременное введение нескольких лекарств.

Различные лекарственные препараты в больших объемах токсичны для печени. Отдельные лекарства вызывают повреждения печени лишь у отдельного числа больных, даже при малом количестве употребления. Данная токсичность лекарственных препаратов называется идиосинкратической, она связана с вовлечением иммунной системы. Профиль цитохромов Р450 предрасполагает больного к гепатотоксичности, что происходит двумя путями:

1. лекарственный препарат сам по себе гепатотоксичный, тогда нарушение его детоксикации предрасполагает к развитию гепатотоксичности;

2. безопасный лекарственный препарат метаболизируется цитохроом Р450 в потенциально токсичный метаболит.

В качестве примера гепатотоксичности, развивающейся по второму пути, приведет передозировку парацетамола.

Парацетамол – лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие. В западных странах известен под названием ацетаминофен. Название образовано как сокращение от полного названия в химической номенклатуре: параацетиламинофенол [2].

Данный анальгетик является широко распространенным центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами. При приеме больших доз может вызывать нарушения работы печени, почек и кровеносной системы. Риск нарушений работы данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.

По данным многих исследований, у детей старше 12 лет при приеме лекарственного средства свыше 3,0 гр. развивается сильное отравление. На начальном этапе проявляются нейросенсорные и общесоматические нарушения. В большинстве случаев этим проявление интоксикации заканчивается. На более позднем этапе могут появиться нарушения желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся болевым синдромом, тошнотой, рвотой и поражением печени с развитием гепатита. Нельзя не упомянуть, что бесконтрольный прием парацетамола часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечений которых обязательна госпитализация. В редких случаях наступает летальный исход [3].

Парацетамол не считается нестероидным противовоспалительным препаратом, механизм его действий совершенно другой. Он входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ [1].

В основном токсичность парацетамола связана с истощением в организме запасов глутатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. А точнее образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р450 N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI). Парацетамол с цитохромом P450 подвергается гидроокислению, что может привести к образованию токсичного метаболита. При передозировке концентрация метаболитов может превышать максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может приводить к связыванию белков печени с ними, с последующим некрозом печени [6].

Большие дозы парацетамола приводят к повышенному образованию его метаболита – NAPQI. Когда запасы глутатиона заканчиваются, этот метаболит связывается с белками плазмы с образованием комплексов вызывающих некроз. Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от:

1. дозы препарата;

2. тканевых запасов глутатиона;

3. скорости его трансформации;

Важное преимущество парацетамола – большая широта терапевтической дозы. Суточная доза, которую рекомендуют производители препарата, будет составлять по 2 таблетки (0,5 гр.) 4 раза в день, что составляет 4 грамма. Одновременно с этим, крайняя доза, при которой может развиться поражение печени – 30 таблеток (15,0 гр.), а летальный исход – лишь при суточном приеме 40 таблеток (20,0 граммов). Но даже при передозировке парацетамолом реально повреждение печени появлялось только в 4 % случаев, тем самым смертность составила 1 % (данные медицинских учреждений США). Таким образом, можно сделать вывод, что при соблюдении дозировки и верном приеме анальгетика прием опасной дозы для жизни парацетамола практически невозможна [4].

Но, все-таки, нельзя не сказать про патологический процесс, он условно делится на 4 стадии:

1. Острая интоксикация. Она возникает через 1,5-2 часа после употребления анальгетика, может длиться до суток. Пациент жалуется на слабость, недомогание и боли в голове, тошноту и рвоту. Может отмечаться усиленное потоотделение.

2. Начало поражения печени развивается через сутки. Пациент жалуется на болезненность в области правого подреберья, диарея, снижение количества мочи. Нарастают симптомы интоксикации. В биохимическом анализе крови наблюдается повышение концентрации печеночных ферментов.

3. Появление новых симптомов возникает на 3-4 сутки: кожные покровы могут выделяться желтушностью, боль в правом подреберье усиливается, пропадает аппетит, рвота становится постоянной, появление отеков, тахикардия. Может появиться носовое или кишечное кровотечение, бред и галлюцинации. Анализы указывают на снижение уровня глюкозы, высокую концентрацию печеночных ферментов, присутствие билирубина и молочной кислоты вследствие развития ацидоза.

4. В течение последующих 5-14 дней полное восстановление поврежденных тканей и нормализация деятельности печени. Либо наступление летального исхода из-за необратимых изменений.

Специфическим антидотом к парацетамолу является ацетилцестеин, служащий донатором SH-групп. Наиболее эффективен в первые 8 часов после отравления.

До сих пор, сегодня, не установлено является ли кардиотоксическое действие парацетамола прямым или оно опосредовано гемодинамическими нарушениями. Снижение артериального давления и тахикардия обнаруживаются при тяжелом отравлении анальгетиком. Заметны изменения ЭКГ, связанные с гипокалиемией, редки случаи кардиомиопатии [3].

В качестве антидота парацетамола АЦЦ можно использовать как внутривенно, так и перорально. В случае, когда лечение ацетилцестеином начинают в первые 8 часов, он оказывает защитный эффект независимо от начальной концентрации парацетамола в плазме крови. Экспериментальные данные свидетельствуют, что эффективность ацетилцестеина в качестве антидота парацетамола повышается при его применении в комбинации с циметидином, ингибирующим микросомальные ферменты печени [4].

В заключении можно сделать вывод о значимости понимания патобиохимических механизмах влияния реактивных метаболитов парацетамола на функциональную активность гепатоцитов. Ацетоминофен в больших количествах пагубно влияет на организм человека, тем самым оказывает гепатотоксическое действие. В качестве антидота рекомендовано использовать ацетилцестеин внутривенно или перорально.


Библиографическая ссылка

Солодовник В.В., Илясова М.А., Муравьев Г.С., Васина П.И. ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ РЕАКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (НА ПРИМЕРЕ МЕТАБОЛИТОВ ПАРАЦЕТАМОЛА) НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ГЕПАТОЦИТОВ // Материалы МСНК "Студенческий научный форум 2024". – 2021. – № 8. – С. 36-37;
URL: https://publish2020.scienceforum.ru/ru/article/view?id=442 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674