Сахарный диабет (СД) представляет собой глобальную медико-социальную угрозу для здоровья человека и общества в целом, темпы роста распространенности которой приобрели масштаб мировой эпидемии. Диабетическая нейропатия (ДН) представляет из себя лидирующую причину снижения качества жизни больных СД, развития фатальных нарушений сердечного ритма, безболевых инфарктов миокарда, инвалидизирующих ампутаций. Представлен обзор основных патобиохимических механизмов возникновения ДН и современные методы лечения.
Диабетическая нейропатия – расстройства нервной системы, связанные с поражением при диабете малых кровеносных сосудов. Это одно из наиболее частых осложнений, приводящее к снижению трудоспособности и являющееся причиной развития тяжёлых инвалидизирующих поражений и гибели пациентов [1]. Диабетическая нейропатия (ДН) представляет из себя лидирующую причину снижения качества жизни больных СД, развития фатальных нарушений сердечного ритма, безболевых инфарктов миокарда. ДН приводит к нарушению функций практически всех органов и систем организма за счет поражения их нервной регуляции [2].
Механизмы возникновения
Основной этиологической причиной ДН на сегодняшний день считается гипергликемия (как хроническая, так и эпизодическая), запускающая каскад клеточных патологических процессов посредством активизации альтернативных путей окисления глюкозы, формирования оксидативного и нитрозативного стресса, вовлечения ростовых и сосудистых факторов. Даже нормализация уровня глюкозы крови не обеспечивает остановку их развития и прогрессирования, что указывает на необходимость дальнейшего изучения патогенетических взаимосвязей при ДН [3].
1. Окcидативный и нитрозативный стресс. В физиологических условиях нейроны обладают способностью нейтрализации реактивных форм кислорода и азота. Поскольку О2– и Н2О2 являются продуктами митохондриальной транспортной цепи, действия супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона достаточно для удаления этих метаболических продуктов. Гипергликемия увеличивает митохондриальную активность и последующую продукцию О2– и реактивных форм азота, способствующих накоплению данных метаболитов в нейроне с формированием прогрессирующей дисфункции клеточных органелл, мембран и ядра [3].
Кроме того, свободные кислородные радикалы индуцируют активацию протеинкиназы C (РКС) и приводят к повышению РКС-опосредованной продукции реактивных форм кислорода (РФК). В свою очередь глюкозостимулированная активация РКС приводит к повышению уровней NADPH-зависимой оксидазы, усугубляющей оксидативный стресс и дегенеративные изменения нервного волокна. Аксоны являются наиболее чувствительными структурами нейрона к метаболическим и сосудистым нарушениям в связи с особенностями кровоснабжения и большим содержанием митохондрий, которые играют критическую роль в клеточных сигнальных путях выживания. Окислительное повреждение митохондриальной ДНК, белков и мембран инициируют митоптоз и апоптоз [5].
2. Неферментативное и ферментативное гликирование. Следствием неферментативного гликирования между восстанавливающими углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот является образование конечных продуктов гликирования (AGE, advanced glycation end products), которые оказывают как внутриклеточное, так и внеклеточное действие [3].
Главной характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с белками, нарушая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям (например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки) [2]. Внеклеточное образование белковых AGE способно нарушать клеточную адгезию, а также активировать рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE), стимуляция которого ассоциирована с транскрипцией NF-kB, регулирующего генную экспрессию, воспаление и апоптоз. Модуляция RAGE в нейронах индуцирует NADPH-оксидазную активность, которая также связана с оксидативным стрессом и клеточной дисфункцией [4].
3. Активизация полиолового шунта. Одним из путей метаболизма глюкозы является ее превращение в сорбитол и фруктозу, получившие название полиоловый путь. Альдозоредуктаза и сорбитолдегидрогеназа – ключевые ферменты сорбитолового пути – локализуются в цитоплазме и присутствуют в некоторых тканях, включая периферические нервы. В присутствии альдозоредуктазы нефосфорилированная глюкоза конвертируется в сорбитол, а он под влиянием сорбитолдегидрогеназы – во фруктозу. Избыток в клетке осмотически активных сорбитола и фруктозы удерживает воду, изменяет форму клеток и их функциональную активность. Клиническая значимость полиолового пути проявляется в инсулинонезависимых тканях, в частности, в нейронах. Избыточная работа АР приводит к расходованию NADPH в клетках, что подавляет восстановление глутатиона, используемого в антиоксидантной системе клеток и метаболических процессах, синтез оксида азота (NO), нейтрализацию аммиака в реакции восстановительного аминирования α-кетоглутарата, микросомальное окисление. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию [6].
4. Гексозаминовый путь. Гексозаминовый путь – альтернативный путь окисления глюкозы, в котором под воздействием глутамин-фруктозо-6-фосфат-аминотрансферазы происходит превращение фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат. Последний конвертируется в уридиндифосфат-N-ацетил глюкозамин. Sp1 – один из факторов транскрипции, модулируемых уридиндифосфат-N-ацетил глюкозамином. Sp1 регулирует экспрессию множества генов, индуцированных гипергликемией, в частности, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1). Существует ряд исследований доказывающих, что нарушение фибринолиза в кровеносных сосудах мелких нервных волокон способствует ишемии нервов, ассоциированной с окислительным стрессом и симптоматикой ДН [5].
Современные методы лечения
1. Гликемический конроль. Оптимизация гликемического контроля является важнейшим регулятором в предотвращении возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии у пациентов с СД1. Исследованием, подтверждающее это, является исследование DCCT/EDIC («Контроль диабета и его осложнения» / «Эпидемиология вмешательств и осложнений диабета») [6], одним из результатов которого стал вывод о том, что интенсивная инсулиновая терапия (INT) значительно снизила частоту диабетической нейропатии, аналогично результатам для диабетической ретинопатии и нефропатии [7].
2. Изменение образа жизни. Роль диеты и физической нагрузки остается очень важной, в комплексной терапии диабетической нейропатии, что подтверждается многими исследованиями. Так, были описаны улучшения в разветвлении нейропатических и кожных нервных волокон после контролируемых упражнений у людей с диабетической периферической невропатией [8]. В другом исследовании [9] были отмечены улучшение некоторых параметров NCS и порогов восприятия вибрации, и сделан вывод о том, что долгосрочные аэробные упражнения могут предотвратить возникновение или изменить естественное течение периферической невропатии ДПН [9].
3. Витамины. Известно, что при СД имеется дефицит многих витаминов и микроэлементов, однако для лечения ДПН наиболее важную роль играет устранение дефицита витаминов группы В. Витамин В1 представлен в нескольких формах: гидрофильной и липофильной (бенфотиамин). Эффективность терапии бенфотиамином при лечении диабетической полинейропатии (ДПН) изучалась в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании BEDIP [11]. Наблюдалось уменьшение проявления нейропатии в виде облегчения болей, жжения, онемения, покалывания.
4. Лечение препаратами. При наличие болевой формы диабетической нейропатии у пациентов с СД необходимо назначать соответствующую обезболивающую терапию. Простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении боли при ДН не рекомендуются из-за их неэффективности. Основными группами препаратов для лечения болевой формы ДН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, средства местного действия [2].
Существуют методы лечения, которые специально нацелены на патогенетические механизмы ДН, которые доказали свою эффективность на животных моделях, но неэффективны в испытаниях на людях. К ним относятся ингибиторы альдозоредуктазы, другие антиоксиданты, рекомбинантные факторы роста нервов и ацетилкарнитин [9]. Дополнительные механистические методы лечения, которые проходят оценку, включают следующее:
– α- липоевая кислота (ALA). ALA, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO; улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Дополнительным преимуществом в механизме действия ALA считается ее четко зафиксированный эффект утилизации глюкозы [10, 11].
– С-пептид. С-пептид проинсулина представляет собой биоактивный пептид, имеющий потенциальное значение для структуры периферических нервов и других клеточных функций. Наблюдение за отсутствием С-пептида у пациентов с диабетом 1 типа привело r исследованиям о положительном влиянии С-пептида на показатели ДН [9], эффекты, вероятно, опосредованные через Na+ – K+ -АТФазу. Продолжается клиническое испытание фазы 3, оценивающее эффекты пегилированного С-пептида у пациентов с диабетом 1 типа и ДН от легкой до умеренной степени тяжести.
В заключение можно сделать вывод о значимости понимания механизмов возникновения диабетической нейропатии. Гипергликемия играет ведущую роль в формировании неврологических осложнений при сахарном диабете. Таким образом, она посредством влияния на метаболические, генетические, и сосудистые факторы вносит свой вклад в формирование неврологических осложнений при СД.
Библиографическая ссылка
Сарыгина Е.В., Чеботарева С.В., Гальцова Е.А., Андреюк О.А. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ: ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ // Материалы МСНК "Студенческий научный форум 2024". – 2021. – № 8. – С. 32-34;URL: https://publish2020.scienceforum.ru/ru/article/view?id=440 (дата обращения: 27.04.2024).