В настоящее время по всему миру зарегистрировано более 600 млн случаев COVID-19 по данным Центра системных наук и инженерии Университета Джона Хопкинса (данные обновляются ежедневно). Данная патология ассоциирована с большим числом летальных исходов – от новой коронавирусной инфекции (НКВИ) умерло уже более 6 млн человек. Итоги первой волны заболевания показывают, что риску тяжёлого течения НКВИ и неблагоприятным исходам подвержены люди с коморбидной патологией и метаболическими расстройствами.
Сахарный диабет (СД) – наиболее распространённая эндокринная патология – изначально характеризуется тяжёлыми соматическими проявлениями. Данное заболевание является одним из наиболее значимых факторов риска неблагоприятного течения COVID-19 [1]. Множество исследований свидетельствуют о том, что люди с СД имеют большую склонность к формированию постковидного синдрома (т.н. лонг-ковид), прорывным инфекциям и случаям ре-инфекции [2].
Цель исследования: выявить характерные особенности течения и диагностики новой коронавирусной инфекции на фоне сопутствующего сахарного диабета с учётом патофизиологических путей взаимовлияния данных патологий.
Материалы и методы исследования
Материалы и методы: были проанализированы российские и международные научные публикации по теме коморбидной патологии СД+COVID-19. На основании результатов исследований сформулированы гипотезы относительно диагностики и прогностических факторов течения НКВИ на фоне сопутствующего сахарного диабета. С целью подтверждения или опровержения гипотез были собраны и проанализированы данные историй болезни 154 пациентов, проходивших лечение на базе отделения «COVID-8» БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» в период с октября 2020 г. по март 2021 г. Оценке подверглись следующие показатели: наличие коморбидной патологии, особенности течения НКВИ на фоне СД, данные лабораторных и инструментальных исследований. Статистическая обработка данных была произведена при помощи программных комплексов Microsoft Excel 10.0 и StatSoft STATISTICA 12.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Первым этапом исследования явились поиск и оценка существующих российских и международных научных работ по заявленной теме с дальнейшим сопоставлением результатов публикаций с данными, полученными в ходе настоящей работы. Мультицентровое наблюдательное исследование CORONADO, проведённое во время первой волны НКВИ во Франции, выявило характерные для описанных патологий особенности фенотипа пациента. По данным исследования, с большей частотой в данной группе пациентов были представлены мужчины (63,7%), средний возраст – 69,7 лет [3]. Эти результаты не сопоставляются с когортой пациентов, представленных в нашем исследовании (соотношение мужчин и женщин – 30% и 70% соответственно, средний возраст пациентов – 63,2 лет).
По данным CORONADO около трети (39%) пациентов страдают от ожирения [3]. В нашем исследовании ожирение наблюдалось немного реже – у 31,4% исследуемых.
Почти все пациенты данной группы страдают от сочетанной патологии. В CORONADO гипертоническая болезнь встречалась в 76,8% случаев, сердечная недостаточность – 11,4%, синдром обструктивного апноэ сна – 10,5%, хроническая обструктивная болезнь лёгких – 9,6% [3]. Самыми частыми сопутствующими патологиями в настоящей работе стали гипертоническая болезнь (93% пациентов), ишемическая болезнь сердца (82%), хроническая сердечная недостаточность (81%), цереброваскулярные заболевания (38%), хронический панкреатит и хронический пиелонефрит (по 34%).
Наиболее распространёнными жалобами по результатам CORONADO стали повышение температуры (75,4%) и одышка (64,3%) [3]. Расстройства ЖКТ наблюдались у трети пациентов. В нашем исследовании чаще всего больные предъявляли жалобы на общую слабость (88% респондентов), повышение температуры (80%) и одышку (54%). Сухой кашель наблюдался у каждого второго пациента (51% исследуемых), а треть больных страдала от дискомфорта в грудной клетке (29%).
СД 2 типа расценивается как фактор риска тяжелого течения коронавирусной инфекции. Было описано множество механизмов для объяснения худшего прогноза НКВИ у людей с диабетом, но они до сих пор остаются лишь предположениями. Среди этих механизмов нарушенная нейтрофильная дегрануляция и активация комплемента, повышенная концентрация глюкозы в секрете дыхательных путей, что значительно увеличивает репликацию вируса, чрезмерный провоспалительный цитокиновый ответ, снижение обнаружения вируса и наиболее значительное – наличие коморбидных заболеваний [4].
При сравнении течения коронавирусной инфекции у пациентов с различным метаболическим фоном, больные с диабетом 2 типа имеют тенденцию к развитию более тяжёлых форм заболевания и демонстрируют значительное увеличение воспалительных маркёров по сравнению с больными без СД (высокие уровни СРБ, прокальцитонина, ферритина, ЛДГ и Д-димера) [5].
В настоящем исследовании все пациенты были поделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета в анамнезе: 1-я группа – пациенты с COVID-19 и СД (n=105 чел.) и 2-я группа – пациенты с НКВИ без СД (n=49 чел.). При исследовании уровней СРБ, ферритина и Д-димера существенных различий выявлено не было. Средний уровень лейкоцитов плазмы и СОЭ был выше в 1 группе по сравнению со 2, однако статистической значимости не выявлено (p>0,05).
Анализ лабораторных данных выявил достоверно более высокие уровни протеинурии в группе больных НКВИ на фоне СД, p=0,005. Вероятно, эти результаты являются следствием развития диабетической нефропатии в 1 группе на фоне длительного течения сахарного диабета.
Патогенез взаимного влияния СД и новой коронавирусной инфекции друг на друга сложен и включает множество различных механизмов. Течение диабета часто сопровождают хронические субклинические и малосимптомные воспалительные реакции, как проявление различных поздних осложнений заболевания. Хроническое воспаление приводит к снижению продукции противовоспалительных цитокинов и повышению образования провоспалительных цитокинов, среди которых ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-1В [6].
Инфицирование SARS-Cov-2 людей, страдающих сахарным диабетом, запускает целый каскад реакций. Провоспалительные цитокины, описанные выше, подавляют сигнализацию инсулиновых рецепторов, что приводит к усугублению инсулинорезистентности. Изменения во врождённом и приобретённом иммунитете, включая ненормальный цитокиновый ответ, ингибирование привлечения лейкоцитов и нейтрофильную дисфункцию запускают состояние хронической гипергликемии [6].
В результате длительного повышения уровня глюкозы крови развивается избыточное гликозилирование белков, в том числе ангиотензин-превращающего фермента 2 типа (АПФ-2). Общеизвестно, что вирус SARS-CoV-2 использует АПФ-2 в качестве посредника для входа внутрь клетки. Таким образом, избыточное гликозилирование АПФ-2 повышает вирусную пролиферацию и утяжеляет течение коронавирусной инфекции [6].
Тяжесть течения НКВИ в настоящем исследовании оценивалась по уровню поражения лёгких на снимках компьютерной томограммы (КТ), среднему значению SpO2 без кислородной поддержки и количеству проведённых в стационаре койко-дней. Было выявлено, что 3 и 4 степень поражения лёгочной ткани на КТ отмечалась в 1 группе чаще (рисунок), однако статистической значимости не выявлено (p=0,3).
Количество проведённых в стационаре койко-дней (к/д) было ожидаемо больше в группе исследуемых, страдающих от СД и НКВИ (медиана в 1 группе – 12 к/д, во 2 группе – 10 к/д), выявлена статистическая значимость (p=0,001).
При анализе среднего уровня SpO2 без кислородной поддержки в 1 группе выявлены более низкие значения, что свидетельствует о более тяжёлом течение НКВИ у пациентов с сопутствующим СД, однако статистической значимости не определяется.
Сравнение тяжести поражения лёгочной ткани по данным КТ в группах.
С целью оценки прогностических уровней лабораторных данных проведено исследование корреляционных связей между показателями SpO2 без кислородной поддержки и значениями лейкоцитарной формулы, а также данными коагулограммы и биохимического анализа крови. Отрицательная корреляционная связь выявлена между относительным числом лимфоцитов и уровнем сатурации крови (р=-0,03). Положительная корреляция определяется между показателями оксигенации плазмы и относительным количеством базофильных клеток (р=0,02). В биохимическом анализе крови наибольшую заинтересованность представил уровень креатинина – он также влиял на значение SpO2. Выявлена отрицательная корреляционная связь между этими показателями (р=-0,011). При анализе данных коагулограммы значительное влияние на уровень сатурации крови оказало значение МНО – определена отрицательная корреляционная связь (р=-0,03).
Тяжёлое течение новой коронавирусной инфекции на фоне сопутствующего сахарного диабета обуславливают патофизиологические механизмы взаимного влияния заболеваний друг на друга. В результате хронической гипергликемии при СД развивается избыточное гликолизирование белков. Вирус SARS-CoV-2, использующий белок АПФ 2 типа для проникновения внутрь клетки, при повышенном уровне гликемии находится в благоприятных условиях для усиленной вирусной пролиферации. Это является одной из причин более тяжёлого течения НКВИ при СД.
Вирусная нагрузка же при диабете 2 типа повышает активность провоспалительных цитокинов, что подавляет сигнализацию инсулинувых рецепторов и усугубляет инсулинорезистентность, которая является патофизиологической основой формирования и неблагоприятного течения сахарного диабета. При НКВИ отмечаются изменения во врождённом и приобретённом иммунитете, среди которых нейтрофильная дисфункция и ненормальный цитокиновый ответ. Они провоцируют состояние хронической гипергликемии. Таким образом замыкается «порочный круг» патогенеза COVID-19 на фоне сопутствующего сахарного диабета.
Выводы
Наличие коморбидной патологии является одним из наиболее значимых факторов риска тяжёлого течения НКВИ. Среди пациентов с фоновым сахарным диабетом при коронавирусной инфекции каждый третий страдает ожирением, что усугубляет течение острого заболевания. Кроме того, абсолютное большинство пациентов данной группы страдают от эпизодов повышенного АД, загрудинных болей и нарушений сердечного ритма. Самыми частыми жалобами при обращении пациента с НКВИ и СД стали общая слабость, гипертермия и одышка.
Отмечено более тяжёлое течение COVID-19 на фоне сопутствующего сахарного диабета. Это подтверждают данные компьютерной томограммы и количество проведённых в стационаре койко-дней. В данной когорте пациентов выявлены более высокие уровни лейкоцитов крови и СОЭ.
Средний уровень SpO2, являющийся одним из показателей тяжести течения НКВИ, коррелирует с лабораторными данными. Прогностически неблагоприятны стали высокие показатели МНО и относительное число лимфоцитов, а также снижение уровня базофилов плазмы.
Таким образом, СД 2 типа оказывает влияние на вирусную пролиферацию при COVID-19 и является одним из факторов риска неблагоприятного течения данного заболевания. Понимание взаимодействий между двумя патологиями является определяющим в выборе соответствующих терапевтических подходов.