Фосфодиэстераза 5-го типа (ФДЭ-5) – это представитель семейства фосфодиэстераз, которое включает в себя одиннадцать ферментов. Этот фермент представлен во многих органах и тканях и существует в нескольких изоформах. Функцией ФДЭ-5 является расщепление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который активирует протеинкиназу G. Ингибирование ФДЭ-5 приводит к накоплению цГМФ, увеличению диаметра сосудов и улучшению кровотока в органах и тканях. Данный эффект обуславливает основные показания к приёму ингибиторов ФДЭ-5 – лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), эректильная дисфункция (ЭД) и гиперплазия предстательной железы [1].
Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 при болезни Альцгеймера
Однако механизмы влияния ингибиторов на патогенез болезни Альцгеймера (БА) продолжают изучаться. Исследования показали, что ФДЭ-5 содержится как в сосудах головного мозга, так и в нейронах человека. Наиболее богатые участки мозга гиппокамп, мозжечок и кора больших полушарий [2]. Не все ингибиторы в равной степени проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому в исследованиях часто используется силденафил, который достоверно хорошо проходит через ГЭБ [3].
БА характеризуется отложением аномальных белков. Поэтому важным свойством потенциальных кандидатов для её лечения является способность уменьшать отложения β-амилоида и Тау. У мышей ингибирование ФДЭ-5 приводило к увеличению уровня цГМФ, который способствовал уменьшению концентрации фосфорилированного Тау, что устраняло синаптическую дисфункцию [4]. Использование мирденафила приводило к уменьшению когнитивных нарушений у мышей в водном лабиринте Морриса; применение мирденафила также снижало уровни фосфолированного Тау и β-амилоида и способствовало повышению выживаемости нейронов за счёт усиления синтеза нейропротективных белков [5]. Применение ингибиторов ФДЭ-5 восстанавливало нейронные связи в гиппокампе, что приводило к улучшению памяти [6]. Силденефил в низких дозах снижал выделение кальция и уменьшал нейровоспаление, которое является неотъемлемым компонентом нейродегенеративных заболеваний [7]. Ингибиторы ФДЭ-5 усиливают эндогенный нейрогенез [8]. В исследовании на людях ингибиторы фосфодиэстеразы улучшали мозговой кровоток за счёт сосудорасширяющего действия [9].
Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 предположительно способны оказать лечебное воздействие на болезнь Альцгеймера: с одной стороны, они уменьшают воспаление и отложение аномальных белков, с другой стороны улучшают мозговой кровоток и восстановления нейронные сети.
Клинические исследования
Однако полученные клинические данные оказались противоречивы. У этих исследований на данный момент существует ряд ограничений, влияющих на результаты. В большинстве из них рассматривают людей, применяющих ингибиторы ФДЭ-5 по основному заболеванию, которое возможно влияет на прогресс БА. Из-за этого возникает сложность в интерпретации результатов, так как единственным общим для обоих полов показанием к приёму препараторов является ЛАГ. К тому же исследователям приходится иметь дело с пациентами, у которых присутствует одно или несколько хронических заболеваний, влияющих на риск БА.
Коэффициент соотношения шансов меньше единицы, что свидетельствует о возможной защитной роли при БА, у людей, получавших ингибиторы ФДЭ-5, наблюдали в большом исследовании «случай-контроль» на данных 1,4 млн. карт больных [10], причём этот эффект отмечался у обоих полов и был статическим значим во всех разделённых по хроническим заболеваниям группах. В этом же исследовании было обнаружено, что пациентам назначают разную дозировку препарата в зависимости от основного заболевания: для ЭД от 25 мг до 100 мг в день, а для ЛАГ от 20 до 80 мг три раза в день, хотя снижение риска наблюдалось вне зависимости от дозировки. В предыдущем крупном клиническом исследовании 2021 года было обнаружено уменьшение вероятности БА по сравнению с другими перспективными препаратами, однако количество пациентов женщин было не достаточно, чтобы сделать выводы о влиянии пола. Проводилось разделение по факторам риска, установлен приём разной дозы по основному заболеванию [11].
Но есть и противоположные сообщения. В исследовании основанном на анализе страховых выплат протективной роли ингибиторов ФДЭ-5 обнаружено не было ни в одной исследуемой группе. Дополнительный интерес вызывает то, что изменения под действием препаратов не были продемонстрированы и на клеточных культурах, что противоречило предыдущим лабораторным исследованиям [12].
Комбинирование препаратов
Неоднозначные результаты привели к появлению гипотезы о том, что неэффективность ингибиторов ФДЭ-5, продемонстрированная в клинических исследованиях, может быть вызвана взаимодействием нескольких патологических путей при БА или перекрёстным ингибированием других типов фосфодиэстераз. Поэтому для практической проверки предлагаются разные комбинации ингибиторов ФДЭ-5 и других препараторов.
Сочетание ингибиторов Rho-ассоциированных киназ (ROCK-киназ) и ингибиторов ФДЭ-5 было продемонстрировано в крупном мета-анализе [13]. ROCK-киназы – это ферменты, которые способствуют накоплению β-амилоида и Тау и подавляют активность NO-синтетаз и, как следствие, снижают концентрацию оксида азота, необходимо для активации эффектов цГМФ. Совместное применение двух групп препаратов в исследованиях на животных показало обнадёживающие результаты за счет возникающего эффекта синергии. Увлечение количества оксида азота приводило к синтезу цГМФ, а блокирование ФДЭ-5 к уменьшению скорости распада молекулы. [13].
Другой возможной комбинацией является сочетание ингибиторов нескольких фосфодиэстераз и рассматривается в большом систематическом обзоре [14]. В высоких дозах силденафил способствует накоплению цГМФ, который активирует фосфодиэестразу 2-го типа, разрушающую циклического аденозинмонофосфат. Это приводит к нарушению работы митохондрий, что имеет негативное влияние на БА. Поэтому целесообразна возможность сочетания ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с ингибиторами фосфодиэстеразы 2-го типа, например, силденафила с пропентофиллином.
Заключение
Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой вероятных кандидатов для лечения болезни Альцгеймера. Однако требуются дополнительные исследования, чтобы лучше понять особенности их механизма действия. В исследованиях на животных необходимо проверять возможности комбинаций препаратов. При проведении клинических исследований нужно учитывать дозировку, показания к применению, сопутствующие заболевания и факторы риска БА.