Многие грамотрицательные бактерии являются условно-патогенными организмами, вызывающими серьезные заболевания человека. Резистентность организмов к антибиотикам приводит к снижению эффективности лекарственной терапии при лечении различных инфекций. Описаны основные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий, связанные с модификацией мишени действия антибиотиков, изменениями структуры клеточной оболочки, ферментативной защитой клетки. Понимание механизмов возникновения резистентности у бактерий поможет в разработке новых лекарственных препаратов, способных подавлять патологическое действие данных организмов, и повысит качество лечения заболеваний.
Известно, что многие грамотрицательные бактерии являются условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими серьезные заболевания человека. Грамотрицательные бактерии считаются метаболически разнообразными организмами, благодаря чему они легко приспосабливаются к различным условиям среды. Инфекции, возбудителями которых являются данные микроорганизмы, трудно поддаются лечению из-за значительной множественной лекарственной устойчивости. Резистентность к антибиотикам приводит к снижению эффективности лекарственной терапии. Изучение устойчивости грамотрицательных бактерий к лекарственным средствам способствует пониманию механизмов возникновения резистентности к антибиотикам и позволяет разрабатывать новые лекарственные средства, которые будут обладать свойствами, нарушающими данные механизмы устойчивости или обходить их.
Механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий
Как известно, резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть достигнута с помощью разнообразных внутренних и приобретенных механизмов. Сохранение детерминант устойчивости в геноме на протяжении сотен поколений возможно благодаря пластичности генетического аппарата и способности бактерий обмениваться генами [1].
Внутренняя резистентность грамотрицательных бактерий контролируется естественными генами, расположенными в бактериальной хромосоме, и вызывается физико-химическими свойствами клеток микроорганизма. Устойчивость к антибиотикам возникает вследствие непроницаемости клеточной оболочки лекарственными средствами благодаря входящим в состав внешней мембраны клетки липополисахаридных и пориновых компонентов. Низкая проницаемость мембраны приводит к недоступности или ограничению мишени действия антибиотика у микроорганизмов, что и вызывает резистентность к действию препаратов [1].
Приобретенная резистентность грамотрицательных бактерий вызывается при возникновении в генах, кодирующих мишень действия антибиотиков, определенных мутаций, способствующих приобретению ранее отсутствовавшего признака устойчивости. Особенностью данного механизма резистентности является возможность переноса подвижных детерминант устойчивости через мобильные генетические элементы. В результате произошедших в геноме мутаций отдельные штаммы грамотрицательных бактерий приобретают свойства сохранять жизнеспособность при воздействии определенных антибиотиков. Важно, что часто появление у микроорганизмов приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика, так как формирование устойчивости обусловлено генетически [1].
Механизм устойчивости, основанный на модификации мишени действия
Мишенями действия у грамотрицательных бактерий к β-лактамам являются ферменты, представляющие собой пенициллин связывающие белки, которые также участвуют в синтезе клеточной стенки. Модификация мишени действия происходит при возникновении в генах, кодирующих структуру мишеней действия, спонтанных мутаций, которые в первую очередь ведут к нарушению строения ферментов. В результате у пенициллин связывающих белков уменьшается сродство к β-лактамам, что ведет к снижению клинической эффективности лекарственных препаратов [2].
Механизм устойчивости, связанный с нарушением клеточной оболочки
Механизм нарушения проницаемости оболочки микробной клетки распространен в основном среди грамотрицательных бактерий. Низкий транспорт β-лактамов внутрь клетки через внешнюю мембрану происходит вследствие не прохождении молекул лекарственных препаратов через липополисахаридный слой. Распространенной модификацией липополисахаридного слоя, приводящей к устойчивости к антибиотику полимиксину B у грамотрицательных бактерий, является модификация липида A, входящего в структуру мембраны, с помощью положительно заряженного фрагмента 4-амино-4-дезоксиарабинозы (Ara4N. Присутствие Ara4N эффективно снижает чистый отрицательный заряд клеточной оболочки, тем самым уменьшая проникновение катионных антимикробных средств, таких как полимиксины [3].
Как известно в состав внешней мембраны грамотрицательных бактерий также входят белки-порины, представляющие собой воронкообразные транспортные структуры. Главная их задача состоит в осуществлении транспорта антибиотиков к мишеням действия клетки. К снижению чувствительности организмов к β-лактамным антибиотикам приводит в частности полная или частичная утрата поринов, возникающая в результате происходящих в геноме мутаций. Белки-порины теряют свои транспортные свойства и перенос молекул лекарственного препарата к мишеням действия не осуществляется, что и приводит к возникновению резистентности у бактерий [4].
Механизм устойчивости, основанный на системе выведения веществ из клетки
Еще одним эффективным механизмом устойчивости бактерий является активное выведение антибиотиков, в частности β-лактамов, из клетки с помощью систем эффлюкса. Существует шесть разновидностей эффлюкс систем, которые кодируются бактериальным геномом. Многие бактерии кодируют в своем геноме сразу несколько семейств систем эффлюкса, среди которых насосы the resistance nodulation cell division (RND) family имеют особое значение. Способность данного семейства насосов охватывать всю клеточную оболочку приводит к повышенному уровню устойчивости за счет возникновения общего механизма защиты между барьером проницаемости внешней мембраны клетки и транспортом веществ во внеклеточную среду. Данный механизм обеспечивает в первую очередь природную устойчивость микроорганизмов к лекарственным средствам [4].
Ферментативная инактивация антибиотиков
Ферментативная инактивация антибиотика бактериальными ферментами один из наиболее распространенных и эффективных механизмов устойчивости грамотрицательных бактерий к β-лактамным антибиотикам. Инактивация происходит в результате гидролиза ферментами микроорганизмов β-лактамазами одной из связей β-лактамного кольца препарата. Данный механизм резистентности к антибиотикам возможен только среди грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, которые способные гидролизовать пенициллины, цефалоспорины и другие антибиотики [5].
Заключение
Появление устойчивости к антибиотикам и другим лекарственным препаратам у грамотрицательных бактерий создает ряд проблем в лечении инфекционных заболеваний, вызванных этими организмами, и в дальнейшем может привести к серьезным последствиям, например, переходу инфекций в хроническое состояние. Понимание механизмов возникновения резистентности у бактерий поможет в разработке новых лекарственных препаратов, способных подавлять патологическое действие данных организмов, и повысит качество лечения заболеваний.
Библиографическая ссылка
Аликова А.В., Золотарёва Л.Ю., Бакаушина В.С., Захарчук А.Ю. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМОВ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ БАКТЕРИЙ // Материалы МСНК "Студенческий научный форум 2024". – 2021. – № 8. – С. 9-11;URL: https://publish2020.scienceforum.ru/ru/article/view?id=428 (дата обращения: 16.04.2024).